肺動脈高血圧 このページでは： 投稿2012年9月 肺動脈高血圧症とは何ですか？ 肺動脈高血圧症は、肺動脈、肺への心臓から血液を運ぶ血管内の異常に高い血圧（高血圧症）によって特徴づけられる進行性の疾患です。 高血圧が発生した場合に、肺を通る血流に対する抵抗性を増加させる、直径の狭い肺、全体に非常に小動脈の最も。 肺動脈及び肺動脈（右心室）に血液をポンプの心臓チャンバ内の抵抗の増加、圧力が上昇を克服するために。 肺動脈高血圧症の徴候および症状の増加圧力は十分に高められた抵抗体と、血流を克服することができない場合に発生するには不十分です。 労作と失神呪文中の息切れ（呼吸困難）は、肺動脈高血圧症の最も一般的な症状です。 この障害を持つ人々は、条件が悪化、特にとして、追加の現象が発生することがあります。 その他の症状は、足首や足のめまい、腫脹（浮腫）、胸痛、およびレースのパルスが含まれています。 肺動脈高血圧症はどのように一般的なのですか？ 米国では、肺動脈性肺高血圧症の約1,000の新しい症例が毎年診断されています。 この障害は、男性のように女性の二倍のが一般的です。 どのような遺伝子は、肺動脈高血圧症に関連していますか？ BMPR2遺伝子原因肺動脈高血圧症の変異。 BMPR2遺伝子は、特定の組織中の細胞の数を調節する役割を果たしています。 研究者らは、この遺伝子の変異は、細胞分裂を促進するか、肺全体に小動脈中の細胞の異常増殖をもたらす、細胞死を防止することを示唆しています。 結果として、これらの動脈の血流に対する抵抗性を増加する、直径が狭く。 肺動脈、心臓の右心室の血圧は、血液の流れに対して増大した抵抗性を克服するために増加します。 まだ同定されていない他の遺伝子はまた、肺動脈高血圧症を引き起こし得ます。 BMPR2遺伝子変異を有する人では、他の遺伝子または環境要因がこの疾患の発展に寄与することができます。 BMPR2遺伝子についてお読みください。 どのように人々は、肺動脈高血圧症を継承していますか？ この状態は、各セルが変更されたBMPR2遺伝子のコピーを有することを意味する常染色体優性パターンで継承されます。 しかし、多くの場合、変更されたBMPR2遺伝子を有する人は、肺動脈高血圧症の症状を発症することはありません。 この障害の継承例は、家族肺動脈高血圧症として知られています。 変化した遺伝子が世代から世代へと受け継がれているように、障害は、一般的に生活の中で早く始まります。 この現象は見越しと呼ばれています。 肺動脈性肺高血圧症のほとんどの場合は、しかし、障害の知られていない家族歴を有する個体において生じます。 これらの例は、特発性肺動脈高血圧症として知られています。 いくつかの例は、特発性BMPR2遺伝子の変異によるものであるが、ほとんどの場合に遺伝子変異は未だ同定されていません。 どこで肺動脈高血圧症の診断や管理についての情報を見つけることができますか？ これらのリソースは、肺動脈高血圧症の診断または管理に対処し、治療の提供を含むことができます。 また、教育資源や患者支援における肺動脈高血圧症の診断や管理についての情報を見つけるかもしれません。 遺伝的状態の診断および管理に関する一般的な情報は、ハンドブックで使用できます。 遺伝子検査については、こちらをご覧ください。 特に臨床試験や研究の試験の違い。 どこで肺動脈性肺高血圧症に関する追加情報を見つけることができますか？ あなたは有用な肺動脈高血圧症について次のリソースを見つけることができます。 これらの材料は、一般の人々のために書かれています。 肺動脈高血圧 肺高血圧症は、通常はプライマリ（特発性）またはセカンダリとして分類されています。 1それは彼らの組織病理学的特徴と治療への反応に原発性肺高血圧症に似ている二次性肺高血圧症の範疇内の条件があること、しかし、今では明らかです。 この理由のために、世界保健機関（WHO）のメカニズムではなく、関連した条件に基づいて5つのグループに肺高血圧症を分類した（表1表1の肺高血圧症の改訂世界保健機関分類）。 WHO分類の最新版は、一貫性のある用語を使用し、より正確には、以前のバージョンよりも肺高血圧を定義します。 WHO分類の2グループI、指定された肺動脈高血圧症は、このレビューの主な焦点となっています。 肺動脈高血圧症は、平均肺毛細管楔入圧と15未満の左心室拡張末期圧で、安静時や運動で30以上のmmHgまで以上25ミリメートルHgのに肺動脈圧の持続的上昇として定義されています mmHgで。 3肺動脈高血圧症は、特発性肺動脈高血圧（以前は、原発性肺高血圧症）を含みます。 膠原血管病の設定で肺動脈高血圧症は、先天性の左から右へ、門脈高血圧、（例えばまた、CREST症候群として知られているローカライズされた皮膚の全身性硬化症、で[手指硬化真皮、レイノー現象、食道機能障害、および毛細血管拡張を石灰沈着症]） 心臓内シャント、およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染; そして、新生児の持続性肺高血圧症。 これらの各条件における肺組織の組織学的外観は似ています。内膜線維症、増加した内側の厚さ、肺動脈閉塞、および叢状病変が優勢。 4 肺動脈性肺高血圧症のほとんどの形態の病因は不明であるが、特に特発性肺動脈性肺高血圧症の分子遺伝学や細胞生物学に関連する、多くの最近の進展がありました。 このレビューでは、我々はこれらの動向を議論し、適切な肺動脈高血圧症の他の形態、にそれらを関連付けます。 それは病気のメカニズムに関連する処理について簡単に説明されています。 治療の詳細については、このトピックの最近のレビューで確認できます。 5,6 血管エフェクターの不均衡 肺動脈高血圧症の主な血管の変化は、血管収縮、平滑筋細胞および内皮細胞の増殖、及び血栓症です。 これらの知見は、血管拡張薬および血管収縮薬、成長阻害剤および分裂促進因子、および抗血栓と血栓決定の間の正常な関係における変動の存在を示唆しています。 これらの恒常性の不均衡は、おそらく肺内皮細胞機能不全または損傷の結果です。 プロスタサイクリン及びトロンボキサンA 2 エンドセリン-1 一酸化窒素 アドレノメデュリン アドレノメデュリンは、肺血管を拡張、肺の血流を増加させ、正常肺におけるいくつかの細胞集団によって合成されます。 アドレノメデュリンおよび肺におけるその受容体のためのメッセンジャーRNA（mRNA）の高レベルの肺循環におけるこのペプチドのための恒常的な役割を示唆しています。 アドレノメデュリンの24血漿レベルは、肺動脈高血圧症および低酸素血症に関連する肺高血圧症の両方で上昇25,26と仰角は右心房圧、肺血管抵抗、および平均肺動脈圧を意味の増加と相関しています。 27現在のデータは、アドレノメデュリンは、肺高血圧症のマーカーではなく、原因である増加したことが示唆されます。 血管作動性腸管ペプチド 血管作動性腸管ペプチド、強力な全身血管拡張剤は、モノクロタリン誘発肺高血圧28で、健康なヒト被験者29ウサギにおける肺動脈圧と肺血管抵抗を減少させます。 それはまた、血小板活性化30および血管平滑筋細胞の増殖を阻害します。 報告31最近の研究では、血清および肺動脈高血圧症の患者の肺に血管作動性腸管ペプチドのレベルを減少させました。 吸入血管作動性腸管ペプチドを用いた治療は、臨床経過およびこれらの患者における血行動態を改善しました。 32 血管内皮増殖因子 急性および慢性低酸素症では、血管内皮増殖因子（VEGF）の産生が増加し、その受容体の、VEGF受容体1（キナーゼドメインが関連【KDR]、またはのFlk）およびVEGF受容体2（体Flt）で 肺。 肺動脈性肺高血圧症では33、無秩序な血管新生応答は、叢状病変と病変内の内皮細胞のクローン増殖の形成の基礎となるように思われます。 VEGF mRNAおよびタンパク質は、VEGFに対する血管新生応答、ホスホイノシチド3に不可欠な3シグナル伝達分子の量を、VEGF受容体2、低酸素誘導因子のα、及び低酸素誘導因子βの増加した量と一緒に、このような病変において検出され、減少してきました - キナーゼ、Aktの、およびSRC。 34これらの観察は、肺動脈高血圧症における異常なシグナル伝達応答に起因する低酸素症に対する異常な血管新生応答を示唆しています。 要約すると、血管収縮、血管細胞の増殖、および血栓症に有利肺動脈高血圧症における血管エフェクターの不均衡が存在する（図1、図肺動脈高血圧における肺血管応答の1メディエーターは。）。 これらの観察（すなわち、エポプロステノール、一酸化窒素、およびエンドセリン受容体拮抗薬）に基づいて開発された治療法は、肺動脈の突発性および他の形態で肺血管血行動態、臨床状態の改善に有効で、かつ、いくつかのケースでは、生存しています 高血圧。 これらの血管作用の分子のいずれもが、しかし、まだ決定的に病気の主な病因にリンクされていません。 関連する環境要因 Anorexigens 食欲抑制剤の使用と肺動脈高血圧症の発症との関連は、最初は、特発性肺動脈高血圧症の流行はanorexigenのアミノレックスフマル酸を導入した後、ヨーロッパで注目された1960年代、で観察されました。 37この薬が市場から撤退したが、このようなフェンフルラミン及びデクスフェンフルラミンなどの構造的に関連する化合物は、1980年代に、その後に開発されました。 これらの薬剤の使用は、肺動脈高血圧症のリスク増加と関連しています。 肺動脈高血圧症の発生率は、使用期間に伴って増大するが図21は、肺動脈圧の上昇は、これらの薬剤への曝露のわずか四から三週間後に発生する可能性があります。 38,39 中枢神経系刺激 中枢神経系の使用は、メタンフェタミンとコカインは、肺動脈高血圧症のリスク増加と関連していた覚せい剤。 それが合成メタンフェタミン中の汚染物質が原因となる役割を果たしていることが示唆されているが40、41肺高血圧症は、汚染のないフェンフルラミンおよびアミノレックスフマル酸、両方のアンフェタミン様anorexigensの使用後に発生します。 肺動脈高血圧症の所見と一致して - コカインの20ヘビーユーザーの剖検研究では、4つの肺は異物微小塞栓の証拠なしに肺動脈の内側肥大を示しました。 42これらの変化の原因は不明であり、単独の覚せい剤は肺動脈性肺高血圧症を引き起こす可能性がありますかどうかは不明です。 その他の関連する状態 強皮症 HIV感染 ヒトヘルペスウイルス 門脈圧亢進症 血小板増加 肺動脈高血圧症は、血小板増加症を伴う慢性骨髄異形成症候群の患者において報告されています。 慢性骨髄異形成症候群と原因不明の肺高血圧症の26人の患者のうち57,58は、14は、血小板数（中央値、立方ミリメートルあたり約60万）上昇していました。 肺動脈性肺高血圧症と骨髄異形成症候群の間に58の関連付けは、おそらく脾臓摘出、門脈高血圧、化学療法の結果として、肺血管閉塞性疾患、および肺実質への造血細胞の浸潤を含む、この症候群のいくつかの異なる特徴によって引き起こされます。 58しかし、血小板数および肺高血圧症のレベルとの間の相関関係が見出されており、2つのケースでは、血小板およびそれらの前駆体が病因に直接的な役割を果たしていることを示唆し、巨核球によって肺動脈閉塞の証拠がありました。 59はまた、肺高血圧症の稀な例は、特発性血小板血症を有する患者において報告されています。 60,61これは、血小板由来セロトニン、血小板由来増殖因子、またはトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）は、このような患者において、肺動脈性肺高血圧症の発達に重要であることが可能です。 これらの薬剤は、血小板から派生し、平滑筋細胞増殖の強力な刺激です。 肺血管傷害の動物モデルにおいて、血小板数の正常化は、肺動脈高血圧症の進行を遅らせます。 62 異常ヘモグロビン いくつかの研究は、サラセミア、特にホモ接合βサラセミア患者では肺高血圧、右心室機能不全を報告しています。 ある研究は、βサラセミアの患者さんの75％に肺高血圧症の証拠を報告した63,64が、本研究と他の人が肺高血圧症の診断のために心エコー検査に依存していたので、おそらくその発生率を過大評価しました。 心エコー検査で決定されるような鎌状赤血球貧血では、肺高血圧症の推定発生率は、8％から30％まで変化します。 カテーテル検査を受けた鎌状赤血球症を持つ34の大人の最近の研究では65、66 20は、肺高血圧症の診断を受け、これらの大人のいくつかは、左室拡張機能障害と一致した肺毛細管くさび圧を上昇していました。 平均肺動脈圧は逆の生存に関連していた：平均肺動脈圧は10 mmHgでの各増加は、死亡リスクが1.7倍の増加と関連していました。 ごく最近のデータは、肺高血圧症は、鎌状赤血球症の患者の死亡リスクを増加させることを確認します。 67歴史的には、急性胸部症候群の再発は、肺動脈高血圧症68の開発のための最も重要な危険因子であると考えられました。 しかし、最近のデータは、このようなケースではないかもしれない示唆しています。 遊離ヘモグロビン69と活性酸素種の産生70,71は、溶血性貧血のないものに比べて溶血性貧血の患者の肺高血圧症の開発においてより重要である可能性があるが増加することにより、生物活性酸化窒素の破壊。 例えば、鎌状赤血球貧血に、酸化ヘモグロビンの血漿レベルは高い血管内溶血に起因しています。 この無細胞ヘモグロビンは、内因性および外因的に配信一酸化窒素への応答を損なう可能性があります。 鎌状赤血球貧血を有する患者において、また循環および一酸化窒素を不活性化することができ、反応性酸素種の細胞内レベルが増加しています。 遺伝性出血性毛細血管拡張症 臨床的および特発性肺動脈高血圧症からの組織学的に区別できない肺高血圧症は、遺伝性出血性毛細血管拡張症（オスラー - ランデュ - ウェーバー症候群）、常染色体優性血管異形成の症例の約15％で発生します。 TGF-β受容体、エンドグリンおよびアクチビン受容体様キナーゼ1（ALK1）をコードする2つの遺伝子における72,73変異は、遺伝性出血性毛細血管拡張症の肺高血圧症と関連しています。 関連する遺伝的異常 約100家族が世界的に特発性肺動脈高血圧症を有すると同定されています。 74-76家族型の肺動脈高血圧症の全症例の少なくとも6％を占め、と女性と男性患者、発症年齢、及びその自然史の間にその分布は孤発性の場合と同様です。 影響を受けた家系の分離分析は、常染色体優性遺伝を示しているが、関連する突然変異のキャリアのわずか10〜20％が肺動脈高血圧症の証拠を持っています。 適切な遺伝子変異の継承は遺伝見越しを示しています。病気が発症するそれぞれの連続した世代で、それが若い年齢でと前世代よりも大きい重大度で発生します。 TGF-β受容体経路 ユビキタスTGF-β受容体ファミリーの2つの遺伝子が強く家族肺動脈高血圧症にリンクされています。 74第一の遺伝子は、骨形成タンパク質受容体2型（BMPR2）は、のSmadおよびLIM（LIN-11、ISL-1、及びMEC-3タンパク質）キナーゼの細胞内経路を活性化することによって、血管細胞の増殖を調節します。 77通常の条件下では、骨形成タンパク質2、ヘテロ二BMPR2の複合体および1型受容体を介して4、および図7の信号は、血管平滑筋細胞の増殖を抑制することができます。 BMPR2で45以上の異なる変異が家族性肺動脈性肺高血圧症の患者で同定されています。 75,76機能的研究は、キナーゼドメインにおける点突然変異および切断は、受容体機能に対するドミナントネガティブ効果を発揮することが示されています。 不完全な浸透度と遺伝見越しの78（すなわち世代における表現型の増加家族有病率）は、BMPR2変異が疾患の臨床的発現を説明するために、単独で必要ですが、不十分なものと考えられます。 遺伝性出血性毛細血管拡張症および特発性肺動脈高血圧を有する患者の稀な群は、TGF-β受容体ファミリー、ALK1の別のメンバーに変異を保有することが見出されました。 75 BMPR2突然変異を有するように、このタイプ1受容体における突然変異は、成長促進のSmad依存性シグナル伝達をもたらすと考えられています。 恐らく多くの10散発特発性肺動脈高血圧を有する患者の26パーセントもTGF-β受容体ファミリーのメンバーの変異を負います。 79は最近、デュ、同僚80は、肺動脈高血圧症のすべての形態はまた、アンジオポエチン1とその内皮特異的受容体のリン酸化形態、TIE2を伴う一般的な血管のシグナル伝達経路の欠陥を持っていると主張してきました。 これらの研究者は、このシグナル伝達経路に関係なく、病気の原因、肺高血圧症の患者の肺にアップレギュレートされることを示しました。 アンジオポエチンシグナル伝達の増加は、TGF-β受容体ファミリー、BMPR1A、通常のBMPR2シグナリングに必要な相補型1受容体の他のメンバーの減少を伴っています。 これらの観察のいくつかは、しかし、肺血管系におけるアンジオポエチンの役割に関する以前の知見に反します。 81,82 セロトニン作動性経路 特発性肺動脈性肺高血圧症の患者から得られた検体中で培養した肺血管平滑筋細胞の増大したセロトニン依存性増殖は、部分的には、セロトニントランスポーター5-HTTの増加の結果です。 5HTT遺伝子の22-L対立遺伝子変異体は、輸送体の発現の増加および血管平滑筋細胞の増殖の増加に関連し、それは対照群より特発性肺動脈高血圧を有する患者の間でより一般的です。 ローネーや同僚83によって補完的な研究は、マウスにおける低酸素誘導性肺動脈高血圧症はセロトニン依存血管リモデリングの結果、5-HT2Bの発現の増加と関連していることが示されました。 また、それらは、主デクスフェンフルラミンの代謝物も-dexfenfluramineは、このように低酸素によってアップレギュレートされた肺血管の細胞におけるシグナル伝達経路に食欲抑制、肺動脈高血圧症を結ぶ、この受容体の強力な血管細胞増殖促進作用薬であることを示し そして、セロトニンによって活性化されます。 これらの遺伝的に決定された経路のうち、可能な関連付けは、図2、図肺動脈高血圧の推進2機構経路にまとめられています。 経路の機能に影響を及ぼし得る環境因子もまた、図に含まれています。 治療戦略の分子基盤 肺動脈高血圧症の治療法はありません。 治療は、しかし、症状や生存期間の延長の両方からの救済を提供し、過去十年の間に飛躍的に向上しました。 現在の医学療法の頼みの綱は、血管拡張剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗炎症療法、および血管リモデリング治療を含むいくつかのクラスに分類。 最も効果的な薬剤の多くは、多面的な効果を有します。 エンドセリン受容体アンタゴニストは、ボセンタン血管拡張剤、抗炎症剤、および改造メディエーターであるのに対し、例えば、エポプロステノールは、血管拡張剤、血小板阻害剤、および抗炎症剤です。 これらの治療の多くは、内皮エフェクターのための薬理学的サロゲートとしておよび肺血管の恒常性を回復するための戦略として見ることができます。 スペースの制約のために、これらの治療法は、ここで検討されていませんが、それらの作用部位は、図3、図3の治療は、肺高血圧症へのアプローチに示されています。 結論 肺動脈高血圧症は、同様の機能を持つ臨床的および病態生理学的なエンティティのグループが、根本的な原因の様々なを含みます。 肺動脈性肺高血圧症に関連付けられている医学的状態及び環境暴露の範囲が広いので、統一病原性のメカニズムを想定することは困難です。 おそらく、肺動脈性肺高血圧症に患者を素因と遺伝的決定、環境曝露し、取得した障害がありますが、それはこのレビューで説明した要因のいずれも、この血管疾患の発展に不可欠な経路を活性化するだけでは十分ではないことは明らかです。 それはまた、臨床的に明らかな肺動脈高血圧症は、複数の前臨床、中間表現型の最終的な共通の症状を表す末期表現型である可能性があります。 他の例は、結果である可能性があるのに対し、例えば、肺動脈高血圧症のいくつかの例は、肺血管平滑筋細胞（BMPR2突然変異を有する、例えば家族性特発性肺動脈高血圧症）を伴う初期の病原性事象の結果である可能性が高いです 肺内皮細胞（遺伝性出血性毛細管拡張症における例えば家族性特発性肺動脈高血圧症）を伴う初期の病原性のイベント。 このように、リスクのある集団における前臨床疾患を理解することは、主要な病原性のメカニズムを識別するために重要となります。 臨床的に明らかな疾患がBMPR2、ALK1、および5HTT突然変異のキャリアのわずかな割合で生じるので、それは、修飾遺伝子が存在することが、環境のトリガーを変更する、可能性がある、またはその両方、ならびにこれらの遺伝子および環境要因は、上で重要であること 疾患の病因（図4、図肺動脈高血圧の発症機序の4複数ヒット仮説。）。 このように、複数のヒット理論は、多くの場合、癌の発生のために呼び出さ、それに似たことが示唆されている疾患が顕在化する前に、遺伝的素因（すなわち多型または変異の形で）との影響を受けやすい人は、追加の侮辱を必要とします。 肺動脈高血圧症の発症に関与統一分子機構があった場合には、TGF-βシグナル伝達を伴う可能性があります。 TGF-β受容体は、細胞増殖およびアポトーシスに重要であるので、骨形成タンパク質またはその関連するシグナル伝達経路の減少は、肺血管系に抗増殖性又はアポトーシスメカニズムの喪失につながる可能性があり、それにより患者において観察された血管の変化を促進します 肺動脈性肺高血圧症。 拡張自然史研究と肺動脈高血圧症のリスクがある人のさらなる評価の疾患修飾買収した遺伝的及び決定（例えば、TGF-β経路の変異および他の同定された変異を有するもの）だけでなく、より良い理解、意志 これらの遺伝子型と、この複雑な表現型との関係に改善された洞察を提供しています。 私たちは優れた秘書の支援のためにステファニーTribunaにお世話になっています。 ソース情報 参考文献 Barst RJ。 肺高血圧症の薬物療法：治療と目標の概要。 CLIN胸メッド2001; 22：509から515 Simonneau G. ガリエN. ルービンLJ。 ら。 肺高血圧症の臨床的分類。 JアムコルCardiol 2004; 43：補遺S：5S-12S 飾り台座SP。 ルービンLJ。 原発性肺高血圧症。 ランセット1998; 352：719から725 [エラッタ、ランセット1999; 353：74。] ルービンLJ。 原発性肺高血圧症。 NエングルJメッド1997; 336：111-117 肺動脈性肺高血圧症のガリエN. マネスA. ブランジA. プロスタノイド。 アムJ Respirメッド2003; 2：123-137 肺動脈性肺高血圧症のためのメータS. 薬物療法：メニューの今日は何ですか？ チェスト2003; 124：2045から2049 ガーバーJG。 Voelkel N. ニースAS。 マクマートリーIF。 リーブスJT。 注入されたアラキドン酸による低酸素性血管収縮のモデレーション：PGI 2の役割。 J APPL Physiol 1980; 49：107-112 クリストBW。 マクファーソンCD。 ニューマンJH。 ら。 肺高血圧症におけるトロンボキサン及びプロスタサイクリン代謝物の排泄の間の不均衡。 NエングルJメッド1992; 327：70-75 チューダーRM。 クールなCD。 Geraci MW。 ら。 プロスタサイクリン合成酵素の発現は、重度の肺高血圧症の患者からの肺に減少します。 アムJ Respirクリティカルケアメッド1999; 159：1925から1932 Hassoun PM。 Thappa V. 同郷者MJ。 Fanburg BL。 肺動脈平滑筋細胞の1マイトジェン活性をエンドセリンおよび低酸素内皮細胞からの放出。 PROC SOC経験BIOLメッド1992; 199：165〜170 シュテルツナーTJ。 オブライエンRF。 柳沢M. ら。 特発性肺高血圧症ラットにおける肺エンドセリン-1産生を増加させました。 アムJ Physiol 1992; 262：L614-L620 アレンSW。 チャットフィールドBA。 Koppenhafer SA。 シェーファーMS。 ウルフRR。 Abman SH。 急性低酸素性肺血管反応性との関連：肺高血圧症の小児に免疫反応性エンドセリン-1を循環。 アム改訂Respir Disの1993; 148：519から522 Giaid A. 柳沢M. 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